La hormona GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) es una incretina endógena que es fundamental en la regulación metabólica del organismo, la cual es producida principalmente por las células L enteroendocrinas del íleon distal y colon, en respuesta a nutrientes del intestino, en respuesta a la ingesta de alimentos. Dicha hormona desempeña múltiples funciones yendo desde el control de la glucosa hasta la regulación del apetito.
Estimula la secreción de insulina, de manera glucosa-dependiente y suprime el glucagón, regulando la glucosa en el organismo, reduciendo riesgo de hipoglucemia en monoterapia. Otra de sus propiedades muy valiosas es que el vaciamiento gástrico se hace más lento, con la consecuencia de la reducción del apetito mediante acción en el sistema nervioso central.
Así, entender el comportamiento de la hormona GLP-1 y su manera de actuar nos puede ayudar a entender los avances terapéuticos actuales que se están aplicando en los tratamientos tanto para la obesidad como para la diabetes tipo 2, los cuales tienen que hacerse bajo revisión médica.
Esta hormona se produce principalmente en las células L enteroendocrinas, que se encuentran distribuidas a lo largo del tracto gastrointestinal, con mayor concentración en el íleon distal y el colon. Dichas células especializadas, al detectar la presencia de nutrientes como proteínas, grasas y carbohidratos, al llegar al intestino secretan GLP-1 en el torrente sanguíneo, siendo las formas más activas la GLP-1(7-36) amida constituida por 30 aminoácidos, siendo la forma más predominante en circulación y la GLP-1(7-37) con que consta de 31 aminoácidos.
Proceso de síntesis
- El gen del proglucagón se expresa tanto en las células L intestinales como en las células alfa pancreáticas y en ciertas neuronas del sistema nervioso central.
- Mediante un procesamiento enzimático específico realizado por la prohormona convertasa 1/3, el proglucagón se escinde para formar GLP-1 en el intestino.
Nota: La vida media de la GLP-1 endógena es muy corta, de entre dos a tres minutos, la cual es degradada rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).
Patrón bifásico
La secreción de GLP-1 sigue un patrón de dos fases después de ingerir alimentos:
- Fase temprana, la cual ocurre minutos después de comer, mediada por señales neurales y hormonales.
- Fase tardía, que es más prolongada, cuando los nutrientes alcanzan directamente las células L del intestino distal. Esta respuesta coordinada permite que la GLP-1 actúe como una señal metabólica clave que informa al organismo sobre el estado nutricional.
Funciones principales de la GLP-1 en el organismo
Lo interesante de esta hormona, es queejerce múltiples efectos fisiológicos, actuando como un regulador metabólico, más allá del control glucémico integral.
Efectos en el sistema gastrointestinal:
- Modula la motilidad intestinal.
- Disminuye la secreción de ácido gástrico.
- Desacelera el vaciamiento gástrico, disminuyendo la velocidad de la absorción de los nutrientes.
Enlentecimiento del vaciamiento gástrico: Al prolongar el tiempo que los alimentos permanecen en el estómago, la GLP-1 genera una sensación de saciedad más duradera y reduce el deseo de comer.
Efectos en el páncreas:
- Suprime la liberación de glucagón cuando los niveles de glucosa están elevados.
- Estimula la secreción de insulina de manera glucosa-dependiente.
Efectos en el sistema nervioso central:
La GLP-1 atraviesa la barrera hematoencefálica en áreas específicas o activa vías neurales aferentes, las cuales transmiten señales de saciedad al cerebro. Los receptores de GLP-1 se encuentran en regiones cerebrales clave para la regulación del apetito, incluyendo el núcleo paraventricular del hipotálamo, el área postrema y el núcleo del tracto solitario. La activación de estos receptores reduce la ingesta de alimentos y aumenta la sensación de plenitud pospandrial.
Modulación de circuitos de recompensa: Evidencia emergente sugiere que la GLP-1 puede influir en los sistemas de recompensa cerebral relacionados con la alimentación, potencialmente reduciendo el consumo de alimentos altamente palatables.
Efectos cardiovasculares
Por estudios preclínicos con agonistas del receptor de GLP-1 específicos, como los que se han probado con semaglutida, liraglutida, y dulaglutida, se podría asumir que tiene efectos cardioprotectores, mostrando en los resultados de dichos estudios la reducción de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes tipo 2.
Otros efectos
Adicionalmente, investigaciones recientes exploran su papel en la función renal, la neuroprotección y el metabolismo óseo.
Mecanismo de acción de la GLP-1 en el control glucémico
- Estimulación glucosa-dependiente de la insulina: La GLP-1 se une GLP-1R, que son receptores específicos de las células beta pancreáticas, las cuales activan una serie de indicaciones aumentando tanto la síntesis como la secreción de insulina. Como este efecto es glucosa-dependiente, la estimulación de insulina ocurre cuando los niveles de glucosa están elevados, por lo que ayuda a reducir considerablemente el riesgo de hipoglucemia a nivel monoterapia.
- Supresión del glucagón: Como es sabido, el glucagón promueve la producción hepática de glucosa, su supresión contribuye a reducir la hiperglucemia postprandial y en ayunas. Por lo que, como consecuencia del efecto de la GLP-1, se consigue inhibir la secreción de glucagón en las células alfa pancreáticas cuando los niveles de glucosa son altos.
- Enlentecimiento del vaciamiento gástrico: La GLP-1 ayuda a retrasar el paso de los alimentos desde estómago hacia el intestino delgado, lo que genera la reducción de la velocidad de absorción de glucosa, atenuando los picos glucémicos postprandiales.
Diferencia entre GLP-1 natural y los medicamentos agonistas de GLP-1
La GLP-1 natural es degradada rápidamente por la enzima DPP-4 en pocos minutos, como se mencionó anteriormente, mientras que los agonistas de GLP-1 son análogos sintéticos diseñados justo para resistir su degradación y así permitir su acción prolongada, permitiendo el uso terapéutico en padecimientos como obesidad diabetes tipo 2.
Los estudios clínicos con medicamentos basados en GLP-1 han demostrado reducciones significativas de peso corporal, la pérdida de peso con estos medicamentos se da gradualmente, en un periodo entre seis a 12 meses, con seguimiento continuo al tratamiento. Se ha observado que la suspensión del antagonista puede resultar en la recuperación parcial o total del peso perdido, por lo que se asume que dichos sustitutos modifican la regulación del apetito en el periodo que están activos.
La entidad que regula el uso de este tipo de activos antagonistas es la American Diabetes Association (ADA), quienes editan las guías en las que se recomienda considerar estos agentes tempranamente en el algoritmo de tratamiento, por todos sus beneficios ya mencionados. Para el manejo del peso, los antagonistas de la GLP-1 están indicados en adultos con índice de masa corporal o que presenten una comorbilidad como dislipidemia, diabetes tipo 2 o hipertensión, que estén relacionadas con el peso. Y deben estar indicados como terapia adyuvante a la dieta y el ejercicio en adultos con diabetes tipo 2.
Como con cualquier activo, el uso de GLP-1, puede causar efectos adversos dentro de los cuales, los más comunes son: gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, generalmente transitorios y que pueden ir disminuyendo con la regulación de las dosis.
Referencias:
1 Di Angelantonio E, Bhupathiraju SN, Wormser D, Gao P, Kaptoge S, de González AB, et al. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. The Lancet. 2016; 388(10046): 776-786.]
2 Melson E, Ashraf U, Papamargaritis D, Davies MJ. What is the pipeline for future medications for obesity? Int J Obes. 2024. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41366-024-01473-y
3 Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): An open-label, cluster-randomised trial. The Lancet. 2018; 391(1012): 541-551.
4 Mihoko Y, D. KB, Jun Y, I. SR, Dominic R, Christopher EJ, et al. Effects of Diet versus Gastric Bypass on Metabolic Function in Diabetes. New England Journal of Medicine [Internet]. 2020 Aug 19;383(8): 721-732. Disponible en: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2003697
5 Conte C, Hall KD, Klein S. Is Weight Loss–Induced Muscle Mass Loss Clinically Relevant? JAMA. 2024; 332(1): 9-10. Disponible en: https://doi.org/10.1001/jama.2024.6586
6 Janssen I, Heymsfield SB, Wang Z, Ross R. Skeletal muscle mass and distribution in 468 men and women aged 18–88 yr. J Appl Physiol [Internet]. 2000; 89(1): 81-88. Disponible en: https://doi.org/10.1152/jappl.2000.89.1.81
7 Hall KD. Body fat and fat-free mass inter-relationships: Forbes’s theory revisited. British Journal of Nutrition [Internet]. 2007/06/01. 2007;97(6):1059-1063. Disponible en: ttps://www.cambridge.org/core/product/E4058619DF9042AB22DF2CF7B0A88152
8 Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022; 387(3): 205-216.
9 Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002.
10 Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, Du Y, Lou J, Gurbuz S, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: A randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023; 402(10401): 529-544.
Lea otros artículos publicados en nuestra edición de junio de Dulcelandia:
